应激（stress）是指个体在外界环境或内部刺激作用下产生的一种综合身心反应【1,2】，通常表现为身体、心理、认知或行为上的变化。长期的应激会引发大脑功能紊乱，导致精神和行为的障碍。很多精神障碍会伴随风险评估行为的异常【3-6】，例如焦虑、抑郁和自闭症患者常表现出过度风险回避倾向【7-9】；而物质滥用、精神分裂症或边缘性人格障碍患者则可能表现为风险回避不足【10-12】。迄今为止，扰动风险评估行为的神经基础尚未完全清楚。屠洁研究员团队的前期研究利用上海交通大学李卫东教授团队开发的一种特殊的转基因小鼠模型—DISC1-N末端片段突变转基因小鼠，揭示这些小鼠在面对危险时回避反应受损的现象（Neuroscience Bulletin，2021）。已知BLA在主动避险行为中发挥了重要的作用，但是，关于BLA在风险评估及其后续行为（如回避或接近）中的精细神经调控机制却知之甚少。2024年4月19日，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院屠洁团队在Neuron杂志在线发表了题为Astrocyte-mediated regulation of BLAWFS1 neurons alleviates risk-assessment deficits in DISC1-N mice(星形胶质细胞调控BLA的Wfs1神经元缓解DISC1-N小鼠中的风险评估受损行为) 的研究论文，详细描述了小鼠的基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）的星形胶质细胞在动物危险决策的时候，会通过释放D-serine调控临近的谷氨酸能神经元活动，发挥风险评估并产生适当回避行为的机制。为了深入研究精神障碍背景下，大脑调控异常风险评估行为的精确细胞和分子机制，屠洁团队继续利用之前的DISC1-N转基因小鼠，分别从单细胞的基因水平、细胞的交互作用两个角度对BLA脑区响应危险信号刺激，并做出风险评估和规避行为的神经机制进行了解析。团队首先通过经典的风险评估行为学范式：大鼠暴露实验（rat exposure tests, RETs），并引入风险评测姿势（stretch-attend posture，SAP）的分析，发现DISC1-N转基因小鼠在危险暴露区域表现规避风险下降的表型。BLA脑区已知是响应应激并做出主动避险行为的重要脑区之一。因此，研究团队对DISC1-N转基因小鼠和野生型小鼠的BLA脑区进行了单核测序分析，结果显示，转基因小鼠的DEGs主要富集在星形胶质细胞和兴奋性神经元上。随后的GO和KEGG分析均提示，“星形胶质细胞—神经元的互作”出现了异常。进一步的LC-MS分析显示，BLA星形胶质细胞释放Serine能力的降低。值得注意的是，这种降低特异性地出现在BLA脑区，在其他应激反应相关脑区，如mPFC、NAc等脑区并没有检测到相应的变化。这表明BLA脑区的星形胶质细胞可能出现了对兴奋性神经元调控功能的异常。在发现了DISC1-N转基因小鼠BLA脑区的星形胶质细胞可能对兴奋性神经元功能调控存在异常后，团队成员利用脑片电生理合并单细胞实时定量PCR技术，发现BLA脑区响应星形胶质细胞活动的是一类特殊的表达Wolfram syndrome 1（WFS1）的谷氨酸能兴奋性神经元。而在DISC1-N转基因小鼠中，这类WFS1神经元的兴奋性显著下降。另外，运用光遗传手段刺激BLA的星形胶质细胞可以有效改善DISC1-N小鼠的风险认知受损行为，使其产生对危险信号的适当回避行为。更有意思的发现是，如果单独激活WFS1神经元，只能增加DISC1-N小鼠面临危险时候的评测姿势SAP的出现，却不能有效纠正该小鼠的风险回避行为缺失 (图4)。因此提示，BLA脑区的WFS1神经元参与评估风险信号并做出相应决策时，必须通过和当地的星形胶质细胞的交互作用来实现。综上所述，屠洁研究员团队历时7年，揭示了DISC1-N转基因精神障碍小鼠中，BLA星形胶质细胞释放神经递质的能力下降，同时该脑区某一特定亚类兴奋性神经元也表现出对胶质细胞的响应能力下降。这种“双向奔赴”的功能异常导致了该神经元的放电活动下降，最终影响小鼠对风险的决策，呈现出风险回避行为的缺失。该研究为治疗精神疾病中的风险评估功能障碍提供了新的治疗靶点，并为理解星形胶质细胞在行为调控中的关键作用提供了新的证据。图5. BLA星形胶质细胞调控神经元功能干预风险评估行为的工作模式图屠洁团队近年专注于研究长期应激如何引发大脑功能稳态失衡，以及这种失衡是如何导致行为异常和疾病的发生、发展，尤其关注胶质细胞在应激和精神障碍中的调控机制。屠洁团队前期的研究揭示了NAcPV神经元可响应危险环境刺激，诱发出小鼠对危险环境的过度回避行为即焦虑样行为，而激活中枢神经环路BNSTSOM—NAcPV可以直接调节长期应激引发的过度风险回避行为（即焦虑障碍的核心表型） (Molecular Psychiatry, 2021)。此外，他们之前另一项研究也发现干预中枢神经环路VTA-mPFC可以阻断慢性应激引发的肿瘤快速增长（CNS Neuroscience & Therapeutics，2021）。深圳先进院屠洁研究员、杨帆研究员和王立平研究员为论文的共同通讯作者，深圳先进院和深圳市人民医院联合培养的博士后周辛夷博士与深圳先进院助理研究员肖倩博士为共同第一作者。近年来，胶质细胞调控神经环路功能并影响认知和行为的研究已成为神经科学领域的前沿热点。理解胶质细胞尤其是星形胶质细胞对神经环路的作用机理，对于深入解析精神障碍下认知和行为异常的发生机制，并探索治疗或干预手段都有着重要意义。在这一研究领域，深圳先进院屠洁研究员团队取得了突破性的进展。他们的研究首次验证了BLA中的特定神经元需要通过与当地星形胶质细胞的相互作用来执行大脑正常的风险评估功能，而神经元的单独活动不足以执行相关的风险评估行为。这为治疗精神疾病中的风险评估功能障碍提供了新的治疗靶点，并为理解星形胶质细胞在行为调控中的关键作用提供了新的证据。神经元的分型及神经细胞之间的交互作用一直是神经科学研究的核心问题。然而，迄今为止，大多数研究集中于抑制性神经元的分型和功能解析，关于兴奋型神经元的深入分型和功能研究，一直相对匮乏。不同类型的兴奋性神经元在感知、学习、记忆以及决策过程中扮演着不同的角色。屠洁团队利用转基因动物模型，结合单核细胞测序与膜片钳耦合单细胞实时Q-PCR技术，在BLA脑区鉴定出一类之前未曾报道过表达Wolfram syndrome 1（WFS1）的谷氨酸能兴奋性神经元。更有意思的是，团队发现，WFS1神经元特异性地响应当地星形胶质细胞的活动，而两者之间“双向奔赴”的交互作用是BLA参与编码正确风险评估行为的关键所在，单独激活WFS1神经元活动并不能有效地纠正精神障碍下的风险认知异常。屠洁团队的工作不仅为兴奋性神经元分型研究提供了新的理论基础，也对深入理解大脑的信息处理机制、促进神经科学领域的发展，以及指导相关精神疾病的治疗具有极其重要的意义。https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.03.028
